Nhũ tương là gì? Các phương pháp bào chế nhũ tương thuốc
Tóm tắt nội dung
- Nhũ tương là gì?
- Ưu nhược điểm của nhũ tương
- Ưu điểm
- Nhược điểm
- Thành phần của nhũ tương
- Pha nước
- Chất điều hương, điều vị, chất màu
- Pha dầu
- Chất nhũ hóa
- Kỹ thuật bào chế nhũ tương thuốc
- Chuẩn bị dược chất
- Chuẩn bị pha dầu
- Chuẩn bị pha nước
- Phối hợp hai pha tạo nhũ tương
- Kỹ thuật keo khô
- Kỹ thuật keo ướt
- Kỹ thuật nhũ hóa thông thường (kỹ thuật hòa tan chất nhũ hóa)
- Kỹ thuật nhũ hóa đặc biệt
- Kiểm tra chất lượng nhũ tương
- Cảm quan, hình thức
- Xác định kiểu nhũ tương
- Xác định hình thái tiểu phân
- Kiểm tra tính lưu biến
- Thử vô khuẩn
Nhũ tương là gì?
Nhũ tương thuốc là dạng thuốc lỏng hoặc mềm được điều chế bằng cách phân tán hai chất lỏng không đồng tan vào nhau nhờ cách chất chất nhũ hóa. Nhũ tương thuốc được dùng theo đường uống, đường tiêm hoặc dùng tại chỗ. Thành phần của một nhũ tương bao gồm pha phân tán (hay còn gọi là pha không liên tục) và môi trường phân tán (còn gọi là pha liên tục). Nhũ tương có thể có cấu trúc hệ D/N, N/D hoặc nhũ tương kép D/N/D, N/D/N hoặc hỗn nhũ tương.
Tham khảo thêm: Hỗn dịch là gì? Các phương pháp bào chế hỗn dịch thuốc
Ưu nhược điểm của nhũ tương
Ưu điểm
Sinh khả dụng cao do dược chất đã được phân tán sẵn trong môi trường và diện tích hấp thu lớn.
Khi đưa các dược chất có mùi vị khó chịu như dầu cá, bromoform, vào pha nội (pha dầu) của nhũ tương D/N thì có thể che dấu mùi vị khó chịu đó.
Thích hợp bào chế các dạng thuốc chứa các chất lỏng không đồng tan và dược chất hòa tan trong một trong các chất lỏng đó.
Dạng lỏng nên thích hợp với trẻ em, người già, người bệnh khó nuốt các dạng thuốc rắn như viên nang, viên nén.
Mỹ phẩm bào chế dạng nhũ tương có thể chất mềm, mịn, đặc biệt nhũ tương D/N dễ rửa sạch với nước.
Các thuốc chứa các dược chất lỏng tan trong dầu như các vitamin A, D, E, dầu thực vật, . có thể bào chế dạng nhũ tương để tiêm tĩnh mạch.
Nhược điểm
Nhũ tương dễ tách lớp do kém bền về mặt nhiệt động, dễ bị ảnh hưởng bới điều kiện nhiệt độ, pH, nên cần đặc biệt chú ý trong quá trình bảo quản.
Nhũ tương dễ bị oxy hóa, dễ nhiễm khuẩn, mất nước (đặc biết với nhũ tương D/N) do đó trong công thức cần thêm các chất chống oxy hóa, chất bảo quản phù hợp.
Thành phần của nhũ tương
Pha nước
Gồm nước, các dung môi đồng tan trong nước, dược chất và các tá dược tan trong nước.
Nước dùng làm dung môi pha nước phải là nước tinh khiết.
Các dung môi đồng tan nước thường dùng là ethanol, glycerin, PG, PEG, phối hợp với nước với tỉ lệ thích hợp có vai trò làm tăng độ tan của dược chất ít tan đồng thời giữ ẩm, chống mất nước cho các nhũ tương D/N trong quá trình bảo quản.
Các vi sinh vật dễ phát triển trong pha nước do đó cần có mặt các chất sát khuẩn trong pha nước như benzalkonium clorid, ethanol (>20%), PG (>10%), glycerin (>40%), alcol benzylic, acid benzoic, acid sorbic và muối của nó, thimerosal, các paraben (methyl paraben, propylparaben), clohexidin, chloroform,
Các chất điều chỉnh pH như các hệ đệm acid acetic/acetat, boric/borat, đệm phosphate, với vai trò ổn định nhũ tương, ổn định dược chất.
Các chất chống oxy hóa tan trong nước thường được sử dụng như cysteine, acid ascorbic, natri bisulfit, natri sulfit, các chất hiệp đồng chống oxy hóa (Na2EDTA, acid tartric, acid citric, )
Chất điều hương, điều vị, chất màu
Với các nhũ tương dùng đường tiêm hay nhũ tương nhỏ mắt cần có các chất đẳng trương như natri clorid, glucose, để tránh kích ứng niêm mạc mắt hoặc kích ứng, gây đau chỗ tiêm.
Pha dầu
Thành phần pha dầu bao gồm dung môi thân dầu, dược chất và các chất tan trong dầu.
Dung môi pha dầu: đóng vai trò
Hòa tan dược chất và các tá dược tan trong dầu và điều chỉnh tỷ trọng pha dầu như dầu thực vật, động vật, dầu khoáng.
Ngoài ra bản thân dung môi có thể có tác dụng dược lý như dầu paraddin, dầu paraffin, dầu gấc, dầu đậu tương,
Điều chỉnh thể chất và ổn định trạng thái phân tán của nhũ tương như các triglyceride mạch trung bình, sáp ong, các alcol béo, acid béo, paraffin rắn, dầu paraffin, vaselin,
Dược chất tan trong dầu như các vitamin tan trong dầu A, D, E, propofol,
Các chất chống oxy hóa tan trong dầu như BHT, BHA, tocoferol, với vai trò chống oxy hóa, chống ôi khét, làm ổn định chất lượng nhũ tương
Các tinh dầu với vai trò điều hương như tinh dầu sả, quế, chanh, bạc hà,
Chất nhũ hóa
Chất nhũ hóa đóng vai trò rất quan trọng trong thành phần nhũ tương. Các chất nhũ hóa tạo ra các lớp rào chắn bao lấy các giọt tiểu phân phân tán để tránh hợp nhất các giọt phân tán do đó tránh tách pha, tránh phá vỡ cấu trúc nhũ tương, giúp nhũ tương ổn định trạng thái phân tán. Ngoài ra chất nhũ hóa cũng đóng vai trò làm giảm sức căng bề mặt phân cách 2 pha do đó làm giảm năng lượng để phân tán 2 pha vào nhau, nhờ đó nhũ tương dễ được hình thành. Các chất nhũ hóa polyme còn làm tăng độ nhớt môi trường làm cho các giọt tiểu phân hạn chế chuyển động do đó giảm khả năng hợp nhất của chúng, duy trì nhũ tương ở trạng thái phân tán ổn định.
Khả năng nhũ hóa tạo nhũ tương của mỗi chất nhũ hóa được đặc trưng bởi chỉ số HLB, là giá trị cân bằng dầu- nước. Chất nhũ hóa có giá trị HLB từ 3-6 cho nhũ tương N/D, giá trị HLB 8-18 cho nhũ tương dầu trong nước. Nếu như trong công thức có nhiều chất nhũ hóa thì cần tính giá trị HLB hỗn hợp theo công thứ: HLB= f1.HLB1+ f2.HLB2+ + fi.HLBi+ với fi là tỉ lệ của chất nhũ hóa i có chỉ số HLBi trong hỗn hợp.
Chất nhũ hóa được chia làm nhiều loại với bản chất, đặc tính và khả năng nhũ hóa khác nhau bao gồm:
Chất nhũ hóa diện hoạt cation: phân ly trong nước tạo cation, tương kỵ với anion.
Đại diện gồm có các hợp chất amoni bậc 4 như cetrimide, benzalkonium clorid (thường phối hợp với alcol cetostearylic), hợp chất pyridium như hexadecyl pyridinium clorid. Chất nhũ hóa diện hoạt cation tạo nhũ tương D/N.
Lưu ý: các chất nhũ hóa nhóm này thường dùng kết hợp với các chất nhũ hóa không ion hóa tan trong dầu để tạo được nhũ tương bền vững. Tuy nhiên chất nhũ hóa cation độc tính cao nên thường chỉ dùng ngoài với tỉ lệ thích hợp. Benzalkonium clorid thường dùng làm chất sát khuẩn trong nhiều chế phẩm thuốc.
Chất nhũ hóa diện hoạt anion: phân ly trong nước thành anion, tương kỵ với cation, có thể tạo nhũ tương D/N hoặc nước N/D.
Đại diện: alkylsulfat như natri laurylsulfat, natri cetostearyl sulfat (tạo nhũ tương D/N), các xà phòng như natri, kali hay amoni stearate, triethanolamine stearate hay oleat (tạo nhũ tương D/N), calci oleat (tạo nhũ tương N/D), các sulfonate hữu cơ như natri docusate (tạo nhũ tương D/N).
Lưu ý: các chất nhũ hóa diện hoạt anion độc tính cao nên chỉ dùng cho các chế phẩm nhũ tương dùng ngoài.
Chất nhũ hóa diện hoạt lưỡng tính: tồn tại ở dạng cation ở pH thấp và anion ở pH cao, nhũ hóa tạo nhũ tương D/N.
Đại diện: lipoid, lecithin, sphingomyelin, phosphatidylcholine, muối amoni bậc 4, các acid amino sulfonic hoặc ester sulfat,
Lưu ý: khi pH môi trường tiến đến pH đẳng điện thì khả năng nhũ hóa của chất nhũ hóa lưỡng tính giảm. Nhóm chất diện hoạt lưỡng tính ít được dùng trong ngành dược, thường dùng trong mỹ phẩm chăm sóc da tóc.
Chất nhũ hóa không ion hóa gồm các chất nhũ hóa tan trong nước tạo nhũ tương D/N và các chất nhũ hóa tan trong dầu tạo nhũ tương N/D. Cả hai loại này có thể được sử dụng đồng thời trong một công thức nhũ tương giúp ổn định trạng thái phân tán của nhũ tương do tạo ra một lớp áo kép bao phủ bề mặt phân cách hai pha. Các chất nhũ hóa nhóm này tương hợp với nhiều dược chất và các thành phần khác trong công thức nhũ tương.
Đại diện: chất nhũ hóa tan trong dầu gồm các span, ; chất nhũ hóa tan trong nước gồm các dẫn chất polyoxyethylen như tween, cremophor, cetomacrogol, poloxamer (lutrol), các alcol polyoxyethylenglycol ether như ceteth 20, cetomacrogol 1000,
Lưu ý: các chất nhũ hóa không ion hóa có độc tính thấp, ít gây kích ứng nên được dùng trong nhũ tương uống, tiêm hoặc dùng tại chỗ.
Các chất nhũ hóa ổn định: là các chất đại phân tử, các polyme thiên nhiên hay nhân tạo, có tác dụng ổn định nhũ tương do làm tăng độ nhớt pha ngoại, hoặc hấp phụ lên bề mặt phân cách pha, cân bằng tỷ trọng hai pha. Các chất này không làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha nên không có tác dụng nhũ hóa thực sự.
Đại diện:
Các polymer tổng hợp tăng độ nhớt cho nhũ tương D/N: PEG, carbomer, dẫn chất cellulose như CMC, Na CMC, HPMC,
Các sterol như cholesterol (tạo nhũ tương N/D), natri cholat, natri tauro cholat (tạo nhũ tương D/N),
Các hydratcarbon tạo nhũ tương uống D/N: gôm xanthan, gôm adragant, gôm Arabic, acid alginic,
Các saponin tạo nhũ tương N/D dùng ngoài như cồn bồ hòn, cồn bồ kết, lưu ý saponin có thể gây phá máu nên chỉ dùng ngoài.
Các chất rắn được làm mịn hơn kích thước giọt tạo nhũ tương D/N: hectorit, bentonite, kaolin, magnesi nhôm silicat,
Lưu ý: các chất nhũ hóa ổn định dễ bị ảnh hưởng bởi nồng độ, chất điện giải, chất háo ẩm, pH, lão hóa trong quá trình bảo quản. Tuy nhiên nhóm chất nhũ hóa này có mùi vị dễ chịu, không độc nên hay được dùng trong nhũ tương uống.
Các phương pháp phối hợp chất nhũ hóa: Các chất nhũ hóa có thể được hòa tan từ bên ngoài (hòa tan CNH vào pha dầu rồi thêm pha nước vào hoặc hòa tan CNH vào pha nước rồi thêm pha dầu vào) hoặc được tạo thành trong quá trình phân tán hai pha (ví dụ các xà phòng kiềm tạo ra từ acid béo và kiềm dung dịch kiềm). Hòa tan chất nhũ hóa từ bên ngoài sẽ cần thời gian để chất nhũ hóa di chuyển từ pha dầu hoặc pha nước đến bề mặt phân cách pha. Trong khi các chất nhũ hóa tạo thành trong quá trình phân tán hai pha thì chất nhũ hóa được tạo thành ngay ở bề mặt phân cách pha do đó thời gian nhũ hóa sẽ nhanh hơn. Khi khuấy trộn, acid và kiềm sẽ tác động với nhau ngay khi khuấy trộn nên có thể nhũ hóa tạo giọt nhỏ, tạo nhũ tương ổn định và mịn hơn.
Kỹ thuật bào chế nhũ tương thuốc
Chuẩn bị dược chất
Dược chất tan trong dầu được hòa tan trong dung môi pha dầu, dược chất tan trong nước được hòa tan trong dung môi pha nước. Trường hợp đặc biệt, dược chất có thể được phân tán trong pha nước hoặc pha dầu tạo thành hỗn nhũ tương.
Dược chất có thể được nghiền nhỏ để tăng tốc độ hòa tan.
Chuẩn bị pha dầu
Nếu dung môi pha dầu là sáp ong, paraffin rắn, triglyceride rắn thì cần đun chảy lỏng trước
Hòa tan các thành phần tan trong dầu vào pha dầu.
Nếu như thành phần có chứa tinh dầu dễ bay hơi thì phối hợp tinh dầu sau cùng.
Với nhũ tương tiêm, tiêm truyền hoặc nhỏ mắt, cần tiệt khuẩn pha dầu bằng phương pháp thích hợp.
Chuẩn bị pha nước
Hòa tan các thành phần tan trong nước vào pha nước.
Với nhũ tương tiêm, tiêm truyền hoặc nhỏ mắt, cần tiệt khuẩn pha nước bằng phương pháp thích hợp.
Phối hợp hai pha tạo nhũ tương
Có ba phương pháp chính để phối hợp hai pha: kỹ thuật keo khô, kỹ thuật keo ướt, kỹ thuật hòa tan chất nhũ hóa.
Kỹ thuật keo khô
Áp dụng với các chất nhũ hóa keo thân nước là các hydratcarbon như các loại gôm dạng bột hoặc hạt tạo nhũ tương D/N
Tiến hành: nghiền mịn chất nhũ hóa sau đó thêm pha dầu vào chất nhũ hóa trong cối hoặc thiết bị thích hợp và trộn đều nhẹ nhàng. Thêm lượng pha nước đủ để hòa tan chất nhũ hóa vào hỗn hợp trên rồi đánh nhanh, mạnh, liên tục theo một chiều ở trong cối hoặc dùng lực phân tán mạnh trong thiết bị khác thu được nhũ tương đặc. Thêm lượng pha nước còn lại để pha loãng tạo nhũ tương. Nhũ tương sau đó sẽ được làm đồng nhất hóa bằng máy làm đồng nhất trước khi được đóng gói thích hợp.
Lưu ý: lực phân tán cần phải mạnh để tạo được nhũ tương mịn.
Kỹ thuật keo ướt
Áp dụng với các chất nhũ hóa keo thân nước dạng hạt, bột tạo nhũ tương D/N.
Tiến hành: nghiền mịn chất nhũ hóa rồi thêm một phần pha nước vào trộn kỹ trong cối hoặc thiết bị thích hợp. Sau đó thêm pha dầu vào và đánh nhanh, mạnh, liên tục theo một chiều trong hoặc tạo lực phân tán mạnh trong thiết bị thích hợp để tạo nhũ tương đặc. Cuối cùng pha loãng với lượng pha nước còn lại để tạo thành nhũ tương. Nhũ tương sau đó sẽ được làm đồng nhất hóa bằng máy làm đồng nhất trước khi được đóng gói thích hợp.
Lưu ý: lực phân tán cần phải mạnh để tạo được nhũ tương mịn.
Kỹ thuật nhũ hóa thông thường (kỹ thuật hòa tan chất nhũ hóa)
Áp dụng với hầu hết chất nhũ hóa, phần lớn nhũ tương và thích hợp bào chế quy mô lớn.
Tiến hành: chuẩn bị pha nước và pha dầu như đã nói ở phần trên. Duy trì nhiệt độ pha dầu trong khoảng 60-65°C, nhiệt độ pha nước trong 65-70°C để làm giảm độ nhớt, giảm sức căng bề mặt, giúp hai pha dễ dàng phân tán vào nhau. Tuy nhiên chú ý không để nhiệt độ quá cao do có thể gây phân hủy các thành phần kém bền nhiệt, làm giảm chất lượng và độ ổn định của nhũ tương. Sau đó phối hợp pha nội vào pha ngoại với lực phân tán thích hợp bằng các thiết bị như chày cối, thiết bị siêu âm, thiết bị khuấy trộn, máy xay keo, Nhũ tương tạo thành sẽ được kéo vào cốc có chân và thêm thể tích vừa đủ rồi được làm đồng nhất bằng thiết bị đồng nhất hóa.
Kỹ thuật nhũ hóa đặc biệt
Tạo thành trong quá trình phối hợp hai pha.
Áp dụng với các xà phòng kiềm.
Các chất nhũ hóa không có sẵn mà được tạo thành trên bề mặt phân cách pha nên có khả năng nhũ hóa nhanh tạo nhũ tương ổn định và mịn hơn so với khi dùng các chất nhũ hóa có sẵn.
Kiểm tra chất lượng nhũ tương
Cảm quan, hình thức
Nhũ tương phải đồng nhất, không được tách lớp. Các nhũ tương đặc phải đồng nhất và mịn giống như kem; còn nhũ tương lỏng phải đồng nhất và đục trắng như sữa khi quan sát bằng mắt thường. Khi hai pha đã tách riêng và khuấy trộn cũng không làm phân tán hai pha thành nhũ tương đồng nhất nữa thì chế phẩm nhũ tương coi như bị hỏng.
Nhãn thuốc nhũ tương cần ghi Lắc kỹ trước khi dùng
Các chỉ tiêu về định tính, định lượng, pH, sai số thể tích: cần phải đạt theo yêu cầu của từng loại dược chất.
Xác định kiểu nhũ tương
Phương pháp pha loãng: nhũ tương D/N có thể pha loãng bằng nước còn nhũ tương N/D có thể pha loãng bằng dung môi thân dầu.
Phương pháp đo độ dẫn điện: nhũ tương D/N có khả năng dẫn điện trong khi nhũ tương N/D không dẫn điện.
Ngoài ra có thể xác định kiểu nhũ tương bằng phương pháp nhuộm màu để phân biệt hai kiểu nhũ tương dựa vào cảm quan và hình ảnh khi soi kính hiển vi.
Xác định hình thái tiểu phân
Xác định hình dạng tiểu phân bằng kính hiển vi điện tử truyền qua TEM
Có thể xác định kích thước tiểu phân bằng nhiều phương pháp như nhiễu xạ laser, đếm xung điện hay tán xạ ánh sáng động.
Kích thước và hình dạng tiểu phân cần phải đạt yêu cầu theo quy định riêng với từng chế phẩm.
Kiểm tra tính lưu biến
Đo độ nhớt môi trường phân tán bằng nhớt kế.
Việc xác định tính lưu biến quan trọng do độ nhớt có ảnh hưởng đến sự hình thành và ổn định nhũ tương. Độ nhớt của môi trường càng cao thì vận tốc sa lắng càng nhỏ do đó nhũ tương càng ổn định. Hơn nữa độ nhớt cao làm giảm sự chuyển động của các giọt phân tán, giảm nguy cơ hợp nhất các giọt nên làm tăng độ ổn định của nhũ tương.
Thử vô khuẩn
Cần thiết phải thử vô khuẩn với nhũ tương tiêm, tiêm truyền hoặc nhũ tương nhỏ mắt.
Phương pháp thử: phương pháp màng lọc và nuôi cấy trực tiếp.
Yêu cầu: chế phẩm phải đạt yêu cầu về thử độ vô khuẩn qua việc đánh giá kết quả như sau: nếu không có vi khuẩn hay vi nấm nào phát triển sau thời gian nuôi cấy mẫu thử được coi là vô khuẩn. Nếu có phát hiện vi khuẩn hay vi nấm ở một hoặc nhiều ống thử thì xác định loại VSV trong ống đó và thử tiếp lần 2. Nếu kết quả lần 2 không có VSV thì mẫu vô khuẩn. Nếu như phát hiện VSV giống như loại đã phân lập được ở lần 1 thì mẫu không vô khuẩn. Còn nếu như có VSV khác loại đã phân lập được ở lần thử 1 thì làm thêm lần 3. Kết quả lần 3 nếu không có VSV phát triển thì mẫu vô khuẩn, nếu phát hiện VSV thì mẫu không vô khuẩn.
